先天性心臟病簡(jiǎn)稱先心病，是胎兒時(shí)期心臟及大血管發(fā)育異常所引起的先天性畸形。全球新生兒先心病發(fā)病率約為8‰。左心室發(fā)育不良（HLHS）是一種罕見(jiàn)的、復(fù)雜的、致死率極高的先天性心臟病。

　　隨著先心病治療方法增多和手術(shù)技術(shù)進(jìn)步，很多HLHS患者可以存活至成年，但是還有大概三分之一的HLHS患兒在一歲前就死于心衰竭，心臟移植是目前唯一的治療方案，然而器官資源稀缺導(dǎo)致很多患者還沒(méi)有等到合適的心臟就心衰死亡。

　　北京時(shí)間2022年4月7日晚23時(shí)，國(guó)際干細(xì)胞權(quán)威期刊Cell Stem Cell在線發(fā)表了美國(guó)匹茲堡大學(xué)Cecilia Lo教授及其團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)突破性研究結(jié)果。

　　該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)兩種常用的藥物，即西地那非（通常稱為偉哥）和一種名為�；切苊撗跄懰幔═UDCA）的非處方藥，能挽救來(lái)自HLHS患兒的干細(xì)胞誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的心衰表型，為治療HLHS開(kāi)辟新徑。該研究運(yùn)用體外干細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)了驅(qū)動(dòng)心臟衰竭的細(xì)胞過(guò)程，將能協(xié)助及早識(shí)別和治療早期高死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者。

　　為了找到導(dǎo)致HLHS患者早期心衰竭的核心原因，該研究的第一作者、匹茲堡大學(xué)博士后研究員許新秀博士收集了3名健康人士和兩組共10名HLHS患者的皮膚細(xì)胞，兩組患者分別有較好（手術(shù)后能活過(guò)5歲而無(wú)需心臟移植的患者）及較差（在出生后第一年就死亡或進(jìn)行了心臟移植）的臨床預(yù)后效果。

　　首先，研究人員將患者的皮膚細(xì)胞重新編程為「誘導(dǎo)多能干細(xì)胞」，即可以成為任何類型的細(xì)胞。接下來(lái)，研究人員加入一些混合營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的化合物，促使干細(xì)胞發(fā)育成心臟細(xì)胞。研究人員在顯微鏡下觀察這些心臟細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)來(lái)自不同患者群體的細(xì)胞之間存在明顯的差異：來(lái)自較好臨床預(yù)后效果的HLHS患者的細(xì)胞體與健康人士的細(xì)胞體相似，均快速而穩(wěn)定地跳動(dòng)；相比之下，來(lái)自較差預(yù)后組別細(xì)胞的跳動(dòng)則較為慵懶緩慢，這與HLHS患者的心臟情況類似。

　　研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩組HLHS患者的心臟細(xì)胞都有線粒體功能失調(diào)的情況，線粒體是將氧氣轉(zhuǎn)化為細(xì)胞可以使用的能量形式的結(jié)構(gòu)，而這種功能失調(diào)在預(yù)后較差的組別中更為明顯。有缺陷的線粒體產(chǎn)生更多的自由基，造成氧化應(yīng)激，損害細(xì)胞機(jī)制。研究進(jìn)一步顯示，臨床預(yù)后效果較好的HLHS患者能更有效地自行制造抗氧化蛋白，吸收自由基，保護(hù)心臟細(xì)胞免受氧化損傷。相反，嚴(yán)重HLHS患者沒(méi)有足夠的抗氧化劑表達(dá)來(lái)吸收自由基，導(dǎo)致線粒體受損，因而陷入了一個(gè)惡性循環(huán)。

　　研究人員在確定了細(xì)胞層面上的問(wèn)題后，便有了明確的治療目標(biāo)。他們發(fā)現(xiàn)，西地那非和�；切苊撗跄懰崮軌蛲炀葒�(yán)重疾病患者心臟細(xì)胞的線粒體功能。由于這兩種藥物已經(jīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)獲準(zhǔn)用于治療其他疾病，相比于開(kāi)發(fā)全新藥物需要先進(jìn)行安全測(cè)試，這兩種藥物可以更快應(yīng)用于臨床治療HLHS。假如這種治療心衰竭的新療法成功問(wèn)世，心臟移植將不再是唯一的治療方法，將可拯救更多生命。

　　許新秀博士解釋說(shuō)，如果心臟是一輛汽車，線粒體就像一個(gè)發(fā)動(dòng)機(jī)。她認(rèn)為西地那非是發(fā)動(dòng)機(jī)油，"潤(rùn)滑"線粒體功能，防止線粒體過(guò)熱。另一方面，牛磺熊脫氧膽酸更像是冷卻劑，也是以另一種方式保護(hù)線粒體發(fā)動(dòng)機(jī)不過(guò)熱。因此，這兩種藥物中的任何一種都能保護(hù)心臟細(xì)胞不受氧化應(yīng)激的影響，因?yàn)檠趸瘧?yīng)激會(huì)使發(fā)動(dòng)機(jī)過(guò)熱，這與較輕的HLHS患者的細(xì)胞自然完成的情況相似。

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　　該研究結(jié)果不僅將干細(xì)胞模型成功應(yīng)用于篩選治療心衰竭的藥物，而且更能幫助醫(yī)生在胚胎期快速識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)的HLHS患者。因?yàn)閷?dǎo)致HLHS患者嚴(yán)重心力衰竭的原因是內(nèi)源性的，線粒體缺陷很可能在心臟以外的其他細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。例如通過(guò)簡(jiǎn)單的血液檢測(cè)白血球中的線粒體功能，便有可能發(fā)現(xiàn)疾病的嚴(yán)重程度（Xinxiu Xu, Front. Cardiovasc. Med 2021）。假如臨床醫(yī)生能夠識(shí)別出最有可能出現(xiàn)心衰竭的患者，便可以及早考慮及優(yōu)先安排心臟移植。最終，這些發(fā)現(xiàn)將有助于改善HLHS患者的臨床護(hù)理水平和生活質(zhì)量。

　　相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.03.003

　　來(lái)源：小柯生命